Γεννήθηκε το 345 στην Αντιόχεια τη Συρίας. Πατέρας του ήταν ο Σεκούνδος (ένας ανώτερος στρατιωτικός αξιωματούχος) και μητέρα του η Ανθούσα, που έμεινε χήρα σε ηλικία 20 ετών και μεγάλωσε το νεαρό Ιωάννη με χριστιανικό φρόνημα.
Επειδή προοριζόταν να γίνει νομικός, διδάχθηκε φιλοσοφία και ρητορική, για λίγο δε χρόνο εξάσκησε το επάγγελμα του δικηγόρου στην Αντιόχεια. Ακολούθως, φοίτησε στη θεολογική σχολή της Αντιόχειας και δέχθηκε το Βάπτισμα περί το 370. Το 380 χειροτονήθηκε διάκονος και το 386 πρεσβύτερος στην Αντιόχεια, όπου ανέπτυξε πλούσιο κοινωνικό και κηρυκτικό έργο. Διακρίθηκε ιδιαιτέρως για την ευγλωττία του, μάλιστα δε όταν το 387 εκφώνησε τους περίφημους λόγους του «στους ανδριάντες», επιτυγχάνοντας να αντιστρέψει την οργή του αυτοκράτορα Θεοδοσίου εναντίον των συμπολιτών του, οι οποίοι είχαν καταστρέψει τους ανδριάντες του αυτοκράτορα.
Η μεγάλη φήμη του οδήγησε στην εκλογή του ως πατριάρχη Κωνσταντινουπόλεως το 398. Στην Κωνσταντινούπολη ο Ιωάννης ανέπτυξε πλούσιο φιλανθρωπικό και κοινωνικό έργο, αλλά εργάστηκε σκληρά και για την εξυγίανση της Εκκλησίας, για την ιεραποστολή σε βάρβαρους λαούς, καθώς και εναντίον των αιρετικών. Οι αντίπαλοί του, βοηθούμενοι και από την αυτοκράτειρα Ευδοξία, προσπάθησαν κατά καιρούς να τον καθαιρέσουν και να τον εκδιώξουν από τον πατριαρχικό θρόνο. Σε όλες, όμως, αυτές τις προσπάθειες ο πιστός λαός αντιδρούσε και τις ματαίωνε. Τέλος, κατάφεραν να τον εξορίσουν και πέθανε στην εξορία το 407. Αργότερα, το 438, τα λείψανά του μεταφέρθηκαν στην Κωνσταντινούπολη και τοποθετήθηκαν στο ναό των Αγίων Αποστόλων.
Το συγγραφικό του έργο είναι τεράστιο και διαιρείται σε «επιστολές», «πραγματείες» και «ομιλίες». Είναι, επίσης, ο συγγραφέας μιας Λειτουργίας που τελούμε στους ναούς μας τις περισσότερες φορές το χρόνο.